ВИРУСГА ҚАРШИ ПРЕПАРАТЛАР

   Вирусга қарши даволаш ҳозирги вақтгача етарлича самарали эмас. Бу вирусларни организм ҳужайраси ичида мавжудлиги ва уларнинг метаболизмида иштирок этиши билан боғлиқ. Уларга кўрсатиладиган таъсир вирусни фақат ҳужайра ичига тушгунча ёки ҳужайрадан ҳужайрага ўтаётган вақтдагина амалга ошиши мумкин. Охирги йилларда ҳужайранинг ичида ҳам вирусларга нисбатан таъсир кўрсатиш имкони пайдо бўлди. Муаммо шундаки, касаллик белгилари вируснинг максимал кўпаядиган босқичи тугагач пайдо бўлади, шунинг учун вирусга қарши даволаш касалликни инкубацион даврида контактда бўладиган беморларни даволаш ва олдини олиш мақсадида ўтказилади. Даволашнинг муаммоси шундаки, вируслар макроорганизм ҳужайралари билан бевосита метаболик ўзаро таъсирда бўлади.

   Ҳозирги вақтда клиник самараси тасдиқланган вирусга қарши препаратларнинг миқдори чекланган.

   У ёки бу вирусларга нисбатан кўрсатадиган таъсири асосида вирусга қарши препаратларнинг қуйидаги таснифи мавжуд:

   Герпесга қарши — ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир

   Цитомегаловирусга қарши — ганцикловир, фоскарнет натрий

   Гриппга қарши:

     –М2 — канал блокаторлари — амантадин, ремантадин

     –Нейроаминидаза ингибиторлари — занамивир, озельтамивир

   Таъсир доираси кенгайтирилган препаратлар — рибовирин, ламивудин, интерферонлар

   ВИЧ-инфекциясини даволашда қўлланадиган ретровирусга қарши препаратлар бу бўлимда кўрилмайди.

Герпесга қарши препаратлар

   Фармакодинамика

   Ацикловир про-дори ҳисобланади. Унинг метаболизмга учраган қисмини шакли — ацикловир учфосфат вирусга ҳарши таъсирга эга. Ацикловир учфосфат герпесли вируслар, жумладан цитомегаловирус билан шикастланган ҳужайраларда ҳосил бўлади. Препарат ДНК-полимеразани ингибирлаб, вирусли ДНК синтезини тўхтатиб куяди. Интакт ҳужайраларда ацикловир учфосфатнинг кам қисми ҳосил бўлади (вирус билан шикастланган ҳужайрага нисбатан миқдори 100 баробар кам), бу препаратнинг энг кам даражадаги зарарини белгилайди. Ацикловирга нисбатан оддий герпес вируси жуда сезгир, Varicella zoster камроқ даражада, цитомегаловирус эса — энг кам даражада сезгир ҳисобланади.

жадвал

Герпес вирусларига таъсир этувчи баъзи препаратларнинг фармакокинеткаси

Кўрсаткич	Ацикловир	Фамцикловир (пенцикловир)	Ганцикловир	Цидофо- вир	Фоскар- нет
Биосингувчанлик, ичишга қабул килганда, %	10-30	65-77	< 10	< 5	9-17
Овқатни фармако- кинетикага кўрсатадиган таъсири	Камаяди (овқат кўп қабул қилганда — 18 %)	Кам даражада	Ортади (20 %)	–	Аник ланмаган
Плазмадаги т 1/2, с	2,5-3	2	2-4	2-3	4-8 бошланғич
Ҳужайра ичидаги учфосфатнинг Т1/2 с	Тахминан 1	7-20	>24	17-65	–
Концентрация (ўртача)	0,5	Аниқланмаган	0,2-0,7	Аниқлан маган	0.7
Плазма оқсиллари билан боғланиш, %	9-33	< 20	1-2	< 6	15
Метаболизм	Тахминан 15%	Тахминан 5%	Кам даражада	Кам даражада	Кам даражада
Буйрак орқали чиқарилиш (ўзгармаган ҳолда), %	60-90	70	> 90	>90	>80
Дозани коррекциялаш	СКФ<50 (в/и) СКФ<25 (ичишга)	СКФ<60	СКФ<80	Скр >1,5 СКФ<55а	СКФ<58- 67

Изоҳ: Скр — креатининнинг зардобли концентрацияси, мг %

            ^а Буйрак етишмовчилигида қарши кўрсатма

   Фармакокинетика

   Препарат ичишга буюрилганда биосингувчанлиги паст — 15—20 %; қондаги миқдори доимий эмас. Турли орган ва тўқималар, МНТ ўтади. Организмдан асосан буйраклар орқали (60—90 %) ўзгармаган ҳолда чиқарилади. Ярим чиқарилиш даври 2-3 с, буйрак етишмовчилигида 20 с узайиб кетади.

   Кўрсатмалар

Генитал герпес

Тери-шиллиқ қавати герпеси

Неонатал герпес

Герпетик энцефалит

Varicella zoster чақирган ўраб олувчи лишай (темиратки), сувчечак, пневмония, энцефалит

   Ножўя таъсирлари

   Препарат одатда яхши кўтарилади, ножўя таъсирлари — диспептик бузилишлар, уйқучанлик, титраш, тутқаноқли тортишишлар кўпинча в/и юборилганда ривожланади. Нефротик ножўя таъсирлар — кристаллурия, обструктив нефропатия ҳам ривожланиши мумкин.

   Ножўя таъсир ривожланишига сабаб бўлувчи омилларга: препаратни тез юборилиши, юқори дозаларни қўллаш, буйрак етишмовчилиги ёки беморда сувсизланиш белгиларининг борлиги, бир вақтда интерферон, метотрексат қабул қилиш киради.

   Валацикловир ацикловирнинг бир тури бўлиб, ичишга қабул қилиш учун мўлжалланган. Ацикловирдан фарқли, бу препаратнинг биосингувчанлиги анча юқори (55 % ортиқ). Препарат оддий герпес чақирган инфекция, ўраб олувчи лишайни даволаш ҳамда буйрак трансплантациясидан кейинги цитомегаловирусли инфекцияни олдини олиш мақсадида қўлланади.

   Пенцикловир кимёвий тузилиши ва таъсир доираси бўйича ацикловирга яқин, аммо Herpes labialis (папуло визикула) касаллигининг кечки босқичларида самарали ҳисобланади. Оддий герпес чақирган тери ва шиллиқ қобиқларнинг герпетик жароҳатланишида, иммунитети сақланган беморларда фақат маҳаллий қўлланади.

Цитомегаловирусга қарши препаратлар

   Гуруҳнинг асосий вакили ганцикловир ҳисобланади. Ацикловирга ўхшаш, ганцикловир ҳам про-дори бўлиб, цитомегаловирус ёки герпетик вирус билан жароҳатланган ҳужайраларда ганцикловир учфосфатга айланиб, вирусли ДНК-полимеразани ингибирлайди. Ичишга қабул қилинганда препаратнинг биосингувчанлиги паст. Кўп органларга, жумладан кўз шох пардаси ва МНТ яхши сингиб ўтади. Организмдан буйраклар орқали чиқарилади, қондаги ярим чиқарилиш даври 2—4 с, ҳужайрадаги эса — 12 с.

   Ножўя таъсирлари нисбатан кўп кузатилади ва шунинг учун беморларнинг учдан бир қисмида тез бекор қилинади. Препаратнинг ножўя таъсирларига гематотоксик, нефротоксик, нейротоксик таъсирлар, МИЙ фаолиятини бузилиши каби ҳолатлар хос.

   Гуруҳнинг яна бир препарати — фоскарпет бўлиб, герпетик вирусларнинг цитомегаловирус ва ацикловиррезистент штаммларига таъсир кўрсатади. Фақат в/и юборилади. Препарат буйрак жароҳатланиши, электролитлар мувозанатининг бузилишини чақириши, нейро- ва гематотоксик таъсирлар кўрсатиши мумкин. Оғир даражали цитомегаловирусли инфекцияларда ганцикловирдан самара бўлмаган ҳолларда қўлланади.

жадвал

Грипп вирусига таъсир этувчи препаратларнинг фармакологик хусусиятлари

(А. Г.Гилман, 2006)

Кўрсаткич	Амантадин	Римантадин	Занамивир	Озельтамивир
Таъсир спектри (грипп вируси тури)	А	А	А, В	А, В
Юбориш йўли ва дори шакли	Ичишга (таблетка, капсула, сироп)	Ичишга (таблетка, сироп)	Ингаляция (кукун) в/иа	Ичишга (капсула, сироп)
Биосингувчанлик %	50-90	> 90	< 5б	? 80в
Фармакокинетикага овқатни таъсири	Бироз	Бироз	–	Бироз
Т У,, с	12-18	24-36	2,5-5	6-10в
Плазма оқсиллари боитаниши, %	67	40	< 10	Зв
Метаболизм	<10%	? 75 %	Бироз	Бирозв
Ўзгармаган ҳолда буйраклар орқали чиқарилиши, %	50-90	? 75 %	100	95в
Дозани коррекциялаш	СКФ < 80 Бемор ёши > 65 ёш	СКФ < 10 Бемор ёши > 65 ёш	Керак эмас	СКФ < 30

Изоҳ: ^а синов ўтказиляпти

^б ингаляцион усулда юборилганда препаратнинг 4—17 % сурилади

^в фаол шаклига ҳисобланганда (озельтамивир карбоксилат)

Гриппга қарши препаратлар

   М₂-канал блокаторлари

   Бу гуруҳга амантадин ва ремантадин препаратлари киради. Ионли М₂-каналларни блоклаб, ҳужайрага кириш хусусияти ва рибонуклеопротеидларни ажралишини бузади. Шу йўл билан вирус репликациясининг (грипп А вируси) муҳим босқичи ингибирланади.

    Ҳозирги вақтда кўпрок ремантадин препарати қўлланади. Препарат МИЙ яхши сўрилади, вирус билан бирламчи контактда бўладиган тўқима ва ажралмаларда (бурун йўллари шиллиғи, сўлак, кўз ёши) юқори концентрация ҳосил қилади. ГЭТ яхши ўтади. Препаратнинг кўп қисми (75 %) жигарда метаболизмга учрайди. Буйраклар орқали чиқарилади, ярим чиқарилиш даври 1—1,5 сутка.

   Ремантадин вирус А чақирган гриппни даволаш ва олдини олишда қўлланади. Препаратни гриппнинг биринчи белгилари пайдо бўлганидан кейин 18—24 с давомида қабул қила бошлаш керак. Гриппга қарши вакцинация ўтказмаган беморларга касалликни олдини олиш мақсадида буюрилади. Препарат одатда яхши кўтарилади. Баъзида бош оғриғи, бош айланиши, диққат-эътиборни бузилиши каби ҳолатлар кузатилиши мумкин.

Нейраминидаза ингибиторлари

   Нейраминидаза грипп вируси репликациясида иштирок этувчи асосий ферментлардан бири ҳисобланади. У блокланганда вирусларни соғлом ҳужайрага

кириш хусусияти бузилади ва нафас йўллари шиллиқ ажралмасини инактива- цияловчи таъсирига нисбатан чидамлилиги пасаяди. Нейраминидаза ингибиторлари М₂-канал блокаторларидан фарқли, фақат грипп А эмас, балки грипп В вирусига нисбатан ҳам фаол.

   Занамивир нейраминидаза ингибиторлари асосан ингаляция усулида қўлланади, чунки ичишга қабул қилинганда биосингувчанлиги жуда паст. Вирус А ва В чақирган гриппларни даволашда қўлланади. Препарат қўлланганда бош оғриши, бош айланиши, бронхоспазм каби ножўя таъсирлар кузатилиши мумкин.

   Озельтамивир про-дори ҳисобланади. Ичишга қабул қилингандан сўнг, МИЙ ва жигарда метаболизмга учраб, фаол метаболит — озельтамивир карбоксилатга айланади. Бу метаболит юқори биосингувчанликка (75—80 %) эга. Препарат нафас йўлларида юқори концентрация ҳосил қилади. Асосан буйраклар оқали чиқарилади; ярим чиқарилиш даври 7-8 с.

   Гриппни даволаш ва олдини олиш учун қўлланади. Баъзида қуйидаги ножўя таъсирлари— диспептик белгилар, бош оғриши, бош айланиши, бурун битиб қолиш ҳисси ривожланиши мумкин.

   Таъсир доираси кенгайтирилган препаратлар

   Рибовирин рибонуклеопротеид, иРНК синтезини бузади, РНК-полимеразани ингибирлайди, бу кўп вирусларнинг вирусли транскрипциясининг Бошланғич босқичларини сўнишига олиб келади.

   Фармакокинетика

   Ичишга ва ингаляция усулида буюрилади. Ичилганда биосингувчанлиги 35— 45 % ташкил этади. Ингаляция усулида буюрилганда нафас йўлларида юқори концентрация ҳосил қилади. Жигарда метаболизмга учраб, асосан буйраклар орқали чиқарилади. Препарат эритроцитлардан секин чиқарилгани сабабли, узоқ ярим чиқарилиш даврига (30—60 с) эга.

   Кўрсатмалар

   –Вирусли гепатит С (интерферон-альфа билан бирга), ичишга буюрилади.

   -Лacca иситмалаши (лихорадкаси) ва буйрак синдроми билан кечувчи геморрагик иситмалаш, в/и юборилади.

   -Янги туғилган чақалоқ ва кичкина болалардаги респиратор-синцитиал инфекция (бронхиолит, пневмония), ингаляция усулида қўлланади.

   Қарши кўрсатмалар

Ҳомиладорлик

Оғир даражали буйрак етишмовчилиги

Оғир даражали юрак етишмовчилиги

Камқонлик

   Ножўя таъсирлари

   Препарат юқори токсикликка эга бўлгани сабабли кўп ножўя таъсирлар чақиради. Ингаляция усулида юборилганда тошмалар, қичиш, тери ҳамда кўзнинг шиллиқ қобиғи ва нафас йўлларининг таъсирланиши, бронхоспазм кузатилиши мумкин. Бу ножўя таъсирлар ҳатто, тиббиёт ҳамшираларида ҳам кузатилиши мумкин, шунинг учун препарат фақат махсус небўлайзер ёрдамида юборилади.

   Бундан ташқари, гематотоксик (камқонлик, лимфоцитопения), нейротоксик (бош оғриши, чарчаш, таъсирчанлик, уйқусизлик), МИЙ томонидан салбий белгилар (оғизда металл таъми, қоринда оғриқлар, кўнгил айниши), тератоген таъсирлар ҳам кузатилиши мумкин.

   Ламивудин вирус билан жароҳатланган ҳужайраларда фаоллашиб, ламивудин учфосфатга айланади, у гепатит В вирусининг ДНК-полимеразаси ва ВИЧ қайта транскриптазасини ингибирлайди. Препарат МИЙ яхши сўрилади, овқат сўрилишга таъсир кўрсатмайди. Биосингувчанлиги — 86—88 %. Препарат қисман жигарда метаболизмга учраб, буйраклар оқали чиқиб кетади. Ярим чиқарилиш даври 5—7 с ва буйрак етишмовчилигида бу кўрсаткич узаяди.

   Кўрсатмалар

Сурункали гепатит В

ВИЧ инфекцияси (бошқа антиретровирус ДВ билан бирга)

   Ножўя таъсирлари

   Ламивудин қабул қилинганда диспептик бузилишлар кузатилиши мумкин. Бундан ташқари, гепатотоксик (трансаминаза фаоллигини ортиши, гепатомегалия), панкреа- тотоксик, нейротоксик (бош оғриши, уйқусизлик, нейропатия), гематотоксик (нейтропения, камқонлик) таъсирлар ҳам ривожланиши мумкин.

Интерферонлар

α-, β– ва γ-Интерферонлар (ИФ) фаол оқсил бўлиб, ҳимоя реакцияси жараёнида ҳужайрада синтезланади ва уларни ҳужайра ичи микроорганзмлари, биринчи навбатда, вирусларга қарши чидамлилигини оширади. Ишлаб чиқарилишига кўра лейкоцитар, лимфобластоид ва рекомбинант ИФ фарқланади. Вирусга қарши ДВ сифатида рекомбинант α-ИФ кенг қўлланади.

   Интерферонларнинг вирусга қарши асосий таъсир механизми бўлиб, уларни вирусли оқсил синтезини сўндириш хусусияти ҳисобланади. а-ИФ махсус таъсирга эга эмас ва турли вируслар, жумладан гепатит В, С ва Д вируслар реципликациясини сўндиради. Охирги йилларда пегилирланган ИФ (пег-ИФ) ишлаб чиқарилган ва кенг қўлланилмокда, улар интерферонга полиэтиленгликол молекуласини бириктириш йўли билан олинади. Бу препаратларнинг ярим чиқарилиш даври узоқ бўлиб, кўрсатадиган клиник самараси яхшироқ ҳисобланади.

   Фармакокинетика

   Оқсилли тузилишга эга бўлгани учун интерферонлар МИЙ парчаланади шунинг учун уларни фақат парентерал (тери остига ва мушак орасига) юборилади. Иккала усулда юборилганда ҳам биосингувчанлиги 80 % ташкил этади. Буйракда тез, жигарда эса камроқ даражада инактивацияланади. α-ИФ ярим чиқарилиш даври —

4 с, пег-ИФ эса — 40 с. Пег-ИФ оддий α -ИФ қўлланганга нисбатан қонда 10 баробар кўп концентрация ҳосил келади.

   Кўрсатмалар

Ўткир гепатит С

Сурункали гепатит В, С (монотерапия ёки рибоверин билан бирга) ва Д.

   Қарши курстамалар

Оғир даражали рухий тушкунлик, психоз

Нейтропения ёки тромбоцитопения

Декомпенссацияланган юрак қон-томир касалликлари

Декомпенссацияланган жигар циррози

Назорат қилинмайдиган тутқанокл ар

Органлар трансплантацияси

Ҳомиладорлик

   Ножўя таъсирлари

   Даволашнинг биринчи ҳафтасида кузатиладиган ножўя таъсирлар шартли равишда — барвақт ва даволашнинг 2—6 ҳафтасида ривожланадиган — кечиктирилган ножўя таъсирларга бўлинади. Барвақт ривожланган ножўя таъсирларга гриппсимон синдром (иситмалаш, миалгия, кўз олмачаларидаги оғриқ хос. ИФ юборилишидан олдин парацетамол буюрилса, бу белгилар кузатилмайди ёки кучсизроқ намоён бўлади. Кечиктирилган ножўя таъсирлар (камқонлик, агранулоцитоз, депрессия ва ҳ) бирмунча хавфли бўлиб, кўпинча дорини бекор қилишга ҳам олиб келади.

   Бошқа дори воситалар билан ўзаро таъсири

   α-ИФ жигарнинг МОС (цитохром Р-450) ингибитори бўлгани сабабли, кўпгина ДВ метаболизмини бузиб, уларнинг қондаги миқдорини ошириб юбориши мумкин.

   Уйқу ва седатив дори воситалари, алкоголь, наркотик препаратлар билан бир вақтда эҳтиёткорлик билан буюрилиши керак.

жадвал

Вирусга қарши янги воситалар

Вируслар	Препарат	Гуруҳи, таъсир механизми	Юбориш йўли
Гепатит В вируси	Адефовир	Нуклеозид, аденозиннинг ўхшаши; вирусли ДНК-полимеразани сўндиради	Ичишга
	Клевудин (L-FMAN)	Нуклеозид, уридиннинг ўхшаши; вирусли ДНК-полимеразани сўндиради	Ичишга
	Энтеклавир (BMS- 200475)	Нуклеозид, гуанозиннинг циклопентилли ўхшаши; вирусли ДНК-полимеразани сўндиради	Ичишга
	Эмтрицитабин (FTC)	Нуклеозид, цитидиннинг ўхшаши; вирусли ДНК- полимеразани сўндиради	Ичишга
	Бета-L- дезокситимидин (L-dT)	Нуклеозид, тимидиннинг ўхшаши; вирусли ДНК- полимеразани сўндиради	Ичишга
Цитомега–ловирус	Мерибавир	Бензимидазолли рибонуклеозид; геном UL97 кодлайдиган вирусли протеинкиназани сўндиради	Ичишга
	BDCRB (2-бром- 5,6-дихлор-1 -(β-D- рибофуранозил) бензимидазол)	Бензимидазолли рибонуклеозид; геном UL98 кодлайдиган протеинкиназани сўндиради	Ичишга
	Лобукавир	Нуклеозид, гуанозиннинг ўхшаши; вирусли ДНК- полимеразани сўндиради	Ичишга
Одам папилломаси вируси	Афовирсен	Мантиққа қарши олигонуклеотид	Кандиломага
Риновируслар	sICAM-1	Эрувчан сохта рецептор	Интраназал
	Плеконарил	Пикорнавирус капсиди билан боғланади	Ичишга
	AG-7088	ЗС риновирус протеазаси ингибитори	Интраназал
Синтициал респиратор вируси	VΒ-14637	Вирус ташқи қобиғининг ҳужайра қобиғи билан бирикишининг ингибитори	Маҳаллий (интраназал, ингаляция)
	R-l 70591	Вирус ташқи қобиғининг ҳужайра қобиғи билан бирикишининг ингибитори	Маҳаллий (интраназал, ингаляция)
Энтеровируслар	Плеконарил	Пикорнавирус капсиди билан боғланади	Ичишга
Грипп вируси	RWJ-270701	Нейроаминидаза ингибитори	Ичишга

Вирусга қарши янги воситалар

   Юқорида  келтирилган жадвалда ишлаб чиқарилаётган босқичдаги  вирусга қарши воситалар (ВИЧ-инфекциясини даволашда қўлланадиган препаратлардан ташқари) кўрсатилган.

   Янги авлод вирусга қарши препаратлари янада юқори фаолликка эга бўлиб, камроқ даражада ножўя таъсирлар чақиради. Юбориш усулларини такомиллаштирилиши натижасида, препаратларнинг фармакокинетикаси яхшиланади ва нишон органларга аниқ етиб боришини таъминлайди. Организмга ўтмишдош кўринишида тушиб, метаболизм жараёнига таъсир этувчи воситани ажратиб чиқарадиган ДВ ишлаб чиқарилишига алоҳида эътибор берилмокда. Бундай препаратлар ичишга қабул қилинганда яхши сўрилади ва шу билан бир вақтда, улардаги фаол моддани тез парчаланиб кетишидан ҳимоя қилади.

   Бошқа микробга қарши воситаларга ўхшаб, самарадорлигини ошириш, дозаси ва ножўя таъсирларини камайтириш ҳамда чидамли штаммлар пайдо бўлишини олдини олиш мақсадида вирусга қарши препаратларни ҳам бир-бири билан биргаликда қўллашга ҳаракат қилинмокда.

   Вирусли инфекцияларнинг молекула сатҳидаги механизмларини тушуниш, балки янада янги вирусга қарши воситаларни яратиш учун йўлларни очиб берар. Вируслар геномига таъсир этувчи препаратлар (олигонуклеотидлар, рибозимлар ва ҳ) алоҳида кизикиш уйготмокда, бундай препаратлар вирус репродукциясини сўндирибгина қолмай, балки латент вирусли инфекцияни нобуд қилиш имконига ҳам эга бўлиши мумкин. Генотерапия ўзида жуда кизикарли ва муҳим омилларни тутади. Масалан, ҳужайрага мутант генларни киритиб, уни «беркитиб» қуйиб, вируслар репродукциясини бузувчи дефектли оқсилларни синтезлаш; ана шу ҳужайраларда вируснинг зарур оқсилларига нисбатан антитело фрагментларини ишлаб чикишга эришиш мумкин. Патологик иммун реакция ва иммуномодуляторларни сўндириш учун керак бўлган воситалар яратилиши ҳамда моноклонал антитело, вакцина ва бошқалар билан иммунотерапия ўтказиш ҳам келажакда аҳамиятга эга бўлиши мумкин.

ВИРУС ЭВОЛЮЦИЯНИНГ ДВИГАТЕЛИ